受到排挤，如今的身份地位恐将不保；反之，胡亥多年来在赵高的教授下学习秦律，更倾向于法家思想，自己若是拥立于他，丞相之位才能保全。

想到这里，李斯便同意了赵高的建议。于是，赵高和李斯假托秦始皇遗命，扶助胡亥即位，是为秦二世。

秦始皇虽然生前没有立继承人，临终前也未能留下遗诏，但按照宗法制，理应由长子扶苏即位，胡亥作为秦始皇的幼子，继承顺位极为靠后。正因如此，在决定迎立胡亥之后，赵高和李斯便立即炮制了一份诏书送往上郡，以“不忠不孝”的罪名赐扶苏与蒙恬自裁，公子扶苏自杀而死，蒙恬因怀疑诏书真伪拒不自尽，被囚禁于阳周。

胡亥即位之后，为了稳固皇位，不仅抽调大量民力营建尚未完工的骊山陵墓，以彰显自己的孝道，而且大肆残杀对皇位有威胁的兄弟姐妹和蒙恬、蒙毅兄弟等大臣，而在皇位稳固之后，便又一心沉迷享乐，而将朝政大权完全委托给了赵高。

赵高掌权之后，一方面大肆任人唯亲、排除异己，不断增强自己在朝中的势力，另一方面则用尽手段蛊惑讨好秦二世，巩固自己的地位。

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与此同时，秦二世为了贪图享乐，相较于秦始皇更加不惜民力，秦始皇时还会结合各地在籍劳力有计划的抽调，既保证了最大动员能力，又保证了适当的轮休，而胡亥即位之后，为了工程的迅速完工，不仅毫无顾忌的强行摊派，为了达成目的，更是对延期等情况一律实行“轻罪重判”，搞的百姓怨声载道。

一次，刘邦奉命押送县内的徒役前往骊山服役，然而由于朝廷频繁的征调，早已让百姓们不堪忍受，结果很多徒役在出发不久后便逃走了。在秦二世“轻罪重判”的原则下，刘邦心知如此下去，即便自己将剩下的徒役全部押到，也绝对难逃一死，一时间头疼不已。

当押送的队伍走到丰邑西边的水泽地时，刘邦下令队伍原地休息，然后独自坐在一边喝闷酒，再三权衡之下，刘邦认为既然到了骊山也是死路一条，倒不如就此逃亡，说不定还有一线生机。

下定决心后，刘邦将队伍召集起来，对所有人说道，“如今的情形是，就算我们全都到了骊山，由于人数不足，也是难逃一死。与其送死，不如大家都逃命去吧。”

听了刘邦的话，本就不想服役的徒役们顿时一哄而散，只剩下周灶等十几个人，因为无处可去，便决心跟着刘邦一块走。于是，刘邦便带着这十几个人，连夜抄小路向芒砀山中逃去。

刘邦倒是逃走了，但其私自释放徒役逃走的罪责却难免，于是这一切就都落在了吕雉头上。吕雉独自支撑家庭本就困难，如今不仅要应付时常来家中搜捕刘邦的差役，还要时不时的长途跋涉，给刘邦他们送去衣物和食品，简直苦不堪言。

后来，由于迟迟搜捕不到刘邦，官府干脆将吕雉抓进了大牢。坐牢可不是件轻松的事，不仅要承受身体和精神的双重压力，狱卒对于犯人更是动辄呵斥打骂，男子尚且难以承受，更何况吕雉这样的女子。

一次，狱卒再次呵斥辱骂吕雉，恰好被与刘邦交好的狱卒任敖撞见。任敖向来敬重刘邦，见状顿时怒火中烧，上去便将那个狱卒给揍了一顿。自此之后，吕雉在狱中的待遇才有所好转。

吕雉虽然在牢中深受折磨，但是面对官府的屡次盘问和审讯，她却始终没有交代刘邦的下落。久而久之，见到从吕雉身上也得不到什么消息，再加上萧何、曹参、任敖等人的搭救，吕雉这才被放了出来。

秦二世元年（前209年）七月，就在秦二世依旧忙着享乐，赵高忙着揽权，刘邦还在逃亡之际，一支奉命前往渔阳戍边的队伍，因为突遭大雨耽误行程，在队伍行至泗水郡蕲县时发生哗变，历史上的第一次农民起义——大泽乡起义