脱离汉朝，自立为南越武帝，并于次年正月出兵攻打长沙国边境，一连攻陷数县，汉朝与南越关系就此破裂。

长沙国难以抵御南越的进攻，只好向朝廷求援。高后七年（前181年），吕后派隆虑侯周灶率兵讨伐南越，周灶率兵抵达前线时，由于正逢夏天，士兵多因水土不服感染瘟疫，军队甚至没能翻越五岭便付出了巨大的伤亡代价，直到一年多后，由于吕后崩逝，朝廷这才下令罢兵。

南越武帝赵佗凭借着这次取胜，不仅获得了巨大的声望，而且掠夺了大量财物，他以这些财物贿赂闽粤地区与瓯骆西部，将其纳为役属，从而使得南越占据了长沙国、吴国以南全部地区，拥有了足以割地自立，与朝廷分庭抗礼的实力。

当然，也并非说吕后执政期间毫无作为，她的执政能力固然无法与历史上那些着名的有为君主相提并论，但至少算是位合格的守成之主，不仅为西汉初期的稳定做出了贡献，也为后来的“文景之治”打下了基础。

在治国方略上，吕后延续了刘邦的“无为而治”，采取“与民休息”的国策，在用人层面也基本遵循了刘邦的建议。不过，“无为而治”并不代表无所事事，吕后还是采取了一定措施来刺激农业和经济发展，例如在惠帝四年（前191年），吕后诏令各郡国举荐百姓中孝顺爱家、勤恳务农但却流离失所之人，赐给他们土地使其耕种兴家，同时又以免除徭役为优惠措施，鼓励百姓从事生产，并将土地税赋降为了“十五税一”。

同时，吕后一定程度放宽了经商政策。刘邦统治后期，为了恢复农业，确保国家粮食产出，曾下达抑商法令，惩治不法商人，通过严禁商人穿着丝衣、乘车和收取重税等方式，控制经商人数。

不过，随着国家的稳定，这种严格限制的政策显然已经不合时宜，于是吕后下令“复驰商贾之律”，解除了商人的经济负担和对商人的歧视，虽然朝廷仍然严禁商人子孙入朝为官，但此举还是使商人的积极性得到了一定提升，汉朝的商业开始呈现出复兴趋势。

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此外，吕后在下令修建长安城时，还专门修建了西市，使得长安逐渐成为汉朝经济活动中心，为后来长安的繁荣奠定了基础。此外，吕后还分别在高后二年（前186年）和六年（前182年）发行“八铢钱”和“五分钱”，运用国家权力对货币经济进行管理调控，对稳定币值、平衡物价和促进商品流通起到了积极作用。

在社会层面，吕后对《汉律》进行了进一步修改，删除和减轻了较为严酷的刑罚，例如高后元年（前187年），吕后诏令“除三族罪，妖言令”，并颁布赎罪法。所谓“三族罪”便是指一人犯罪、株连三族，而“妖言令”便是指一旦某地区有妖言出现，周围一定范围内的人都要被处死的残酷法令。

秦朝时期，秦始皇曾在“焚诗书”事件后颁布“挟书令”，对民间敢于私藏《诗》《书》和百家书籍者予以族诛，吕后则于惠帝四年（前191年）下诏废除了“挟书令”，并鼓励民间藏书，这使得长期受到压抑的各种思想和文化艺术得以迅速发展。

除此之外，吕后还对汉长安城进行了营建。刘邦在位时虽然已经迁都长安，但由于当时民生凋敝，人力财力有限，因此只是在秦代旧宫的基础上修建了长乐宫和未央宫，并围绕两宫修建了武库、北宫、大市等基础建筑。

吕后执政以后，随着西汉统治的稳固，这才再度开始营建长安城，惠帝元年（前194年）开始营建长安城城墙，其中仅惠帝三年（前192年）便从长安周边六百里内征召了十四万人参与修筑，甚至大量征用了妇女，此后直到汉惠帝六年（前189年）才修筑完成，而随着长安城城墙修筑的完成，长安城的整体布局也基本得以确定，这为此后长安城的发展奠定了基础