联合大月氏夹攻匈奴，缓和汉朝西部的军事压力，汉武帝决定派人前往西域联系大月氏部落，并为此公开招募能够担当重任的人才，出身汉中郡城固县的郎官张骞挺身应募，担当起了西行的重任。同年，张骞率领一百多随行人员，以匈奴人堂邑父为向导，自长安出发前往西域，寻找西迁的大月氏。

当时，大月氏战败西迁之后，天山南路的西域各国亦相继被匈奴所征服，匈奴不仅控制了西域地区，其势力甚至已经深入到了河西走廊，从西部对汉朝形成了威胁。

河西地区，原本盘踞着诸多游牧部落，其中以大月氏和乌孙最为强大，乌孙被大月氏击败后，其部众或逃散、或归顺匈奴，河西遂被大月氏控制，而当大月氏被匈奴击败，被迫西迁以后，河西就此落入了匈奴手中。匈奴人在控制河西后，又继续向南发展，以致不少西羌部落也都归附了匈奴。

当张骞一行人匆匆穿过河西走廊时，便不幸遇上了匈奴骑兵，一行人全部被匈奴抓获。得知张骞乃是汉朝使者后，匈奴右部诸王立即将张骞等人押送到了匈奴王庭，献给了军臣单于。

军臣单于得知张骞出使大月氏的目的后，对其说道，“大月氏已经被我赶到北方去了，要出使他们，就必须要经过我们匈奴，你认为我会让汉朝的使者通过吗？如果我想派人出使南越，汉朝肯让我们的人经过吗？”

军臣单于虽然谎称大月氏迁徙到了北方，但他的意思却表达的很清楚，站在他们匈奴人的立场，是无论如何也不会容许汉朝使者通过匈奴地盘去出使他国的，就像汉朝不会准许匈奴人穿过汉朝地盘，去南方出使南越一样。

如此，张骞一行便被扣留在了匈奴单于庭。此后，军臣单于曾多次想要说服张骞放弃出使月氏的计划，甚至想要拉拢张骞为自己所用，并不惜采取威逼利诱各种手段。

寄人篱下的张骞，为了保住自己一行人的性命，只能在表面上表示顺从，甚至在军臣单于的安排下娶妻生子，表现出了一副要扎根匈奴的模样，但内心深处却始终没有放弃自己的出使任务，他一边学习匈奴人的语言，详细了解通往西域的道路，一边寻找脱身的机会。

元光六年（前129年），匈奴人眼见已经被囚禁了近十年的张骞等人似乎并没有逃走的意思，甚至历经多年的游牧生活已经与匈奴人无异，便逐渐放松了对他的监视。结果，内心一直渴望完成使命，回到汉朝的张骞，趁着匈奴人不备，带着随从逃出了匈奴，继续踏上了西行的艰难路途。

不过，张骞怎么也没有想到，就在自己困居匈奴的十年间，西域的形势也发生了翻天覆地的变化。

大月氏在被迫离开河西后，先是西迁到了西域伊犁河流域，击败并赶走了当地的塞人。然而，就在大月氏在伊犁河流域安定下来不久，便又遭到了乌孙的进攻。

当初，乌孙被大月氏击败后，乌孙王难兜靡亦不幸战死，由于其子猎骄靡刚刚出生不久，负责保护猎骄靡的贵族便率领残部归附了匈奴，并将猎骄靡交给了匈奴单于抚养。猎骄靡长大后，有心向大月氏复仇，有心向西域扩张的匈奴单于，遂将乌孙旧部交给其统领，并扶持和帮助其进攻大月氏。

在乌孙和匈奴的联合进攻下，月氏国一败再败之下，只得离开伊犁河流域继续向西迁徙，竟然早已离开了西域地区，来到了位于中亚咸海附近的妫水（即阿姆河）流域。

在打听到这个消息后，张骞并未因此放弃出使计划，而是在当地人的指引下，重新制定了一条行进路线，继续率领部下向西行进。

张骞一行经过车师后折向西南，进入焉耆国，然后沿着塔里木河，穿过热浪滚滚的大漠戈壁，又经过库车、疏勒等地，继续向西翻越高如屋脊、冰雪皑皑的葱岭（即帕米尔高原），这才抵达了大宛。

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