测后才释去疑心，表示支持脱脱采取行动。

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韩剧奇皇后脱脱真理翰饰

至元五年（1339），脱脱曾两次准备下手，均因准备不足而未下手。这一年，脱脱与伯颜的矛盾实际已经暴露。十一月，河南省台掾史范孟因不满其地位低下，假传圣旨矫杀行高官官，命原河南廉访使段辅居省中权事，自命为河南都元帅。五天后事泄被杀。这件事因牵连廉访使段辅，伯颜大怒，命御史台臣上章言汉人不可为廉访使。作为御史大夫的脱脱与吴直方商议，直方曰“此祖宗法度，决不可废，盍先为上言之。”脱脱入告于帝，故御史台臣上章被妥欢贴睦尔驳回。伯颜知出于脱脱，大怒，言于帝曰“脱脱虽臣之子，其心专佑汉人，必当治之。”（《元史·脱脱传》）再加上脱脱增兵宫门的事，使伯颜对脱脱愈益增疑。至元六年（1340）二月，伯颜约妥欢贴睦尔去柳林打猎，妥欢贴睦尔托疾不去。伯颜遂邀太子燕贴古思同往。脱脱密告妥欢贴睦尔曰“伯父久有异志，兹行率诸卫军马以行，往必不利于社稷。”脱脱遂与世杰班、阿鲁合谋以所掌士兵及宿卫士控制京师，先收京城门钥，由亲信列布城门下。当夜，妥欢贴睦尔在玉德殿诏近臣汪家奴、沙剌班及省院大臣先后入见；中夜二鼓命太子怯薛月可察儿率30 骑抵柳林太子营，连夜将燕贴古思接回京师；即起草诏书，命中书平章政事只儿瓦歹奉诏前往柳林。诏书称“伯颜不能安分，专权自恣，欺朕年幼。变乱祖宗成宪，虐害天下。今命伯颜出为河南行省右丞相。”（《庚申外史》）

天明，大都城门紧闭，脱脱倨坐城门上等候。伯颜遣人来城下问故，脱脱传圣旨曰“诸道随从伯颜者并无罪，可即时解散，各还本卫，所罪者惟伯颜一人而已。”伯颜要求入京向皇帝辞行，不许。所领诸军见伯颜失势，纷纷散去。伯颜无可奈何，南下而去。三月，命徙伯颜于南恩州阳春县（今属广东）安置，其在途中病死于龙兴路（治今江西南昌）驿舍。

脱脱与伯颜的斗争虽然是元朝统治集团内部的争夺权利的斗争，但其中包含着深刻的社会背景。自忽必烈推行“汉法”以来，蒙古贵族内部围绕着继续推行“汉法”还是抵制“汉法”的斗争一直很尖锐。伯颜擅权以来，排斥汉人，废除科举，采取一系列民族压迫政策，是元代后期一场罕见的抵制“汉法”运动。脱脱虽为伯颜之侄，从维护元朝统治的根本利益出发，他不满伯颜的“变乱祖宗成宪”，因而发动了一场在皇帝支持下的政变，驱逐了伯颜。有些士人称此举为“拔去大憝，如剔朽蠹”；当他卒于龙兴路驿舍后，有人题诗于壁云“百千万锭犹嫌少，垛积金银北斗边，可惜太师无运智，不将些子到黄泉。”伯颜被逐后，妥欢贴睦尔命脱脱之父马札儿台为太师、中书右丞相，脱脱为知枢密院事，脱脱弟也先帖木儿为御史大夫。马札儿台上台后，于通州置榻坊，开酒馆、糟坊，日至万石，又贩运长芦、淮南盐、热衷于经商敛财。脱脱让参政佛嘉问向皇帝上奏章弹劾，迫使马札儿台辞职，“养疾私第”，仍为太师。是年十一月脱脱出任中书右丞相。