潘浚为治中从事。建安十六年（211年），刘备入益州，将潘浚留下管理荆州事务。潘浚在荆州时，与荆州守将关羽不和。

建安二十四年（219年），孙权派军袭杀关羽，占领荆州，将领官员全都归附，而潘浚却称疾不见。孙权亲自登门拜访，潘浚仍涕泪交横，伏床不起，孙权以观丁父、彭仲爽等俘虏出身的楚地先贤为例安慰潘浚，又派人以手巾帮他擦脸，潘浚才下地拜谢，并将荆州军事部署详细告诉孙权，被拜为辅军中郎将，并领兵。

当时，武陵从事樊胃企图扇动五溪蛮夷将武陵献给刘备，孙权问计于潘浚，潘浚认为派五千人前往就够了，孙权即派遣潘浚统领五千人前往平叛，果然斩杀平定樊胃。

黄龙元年（229年），孙权称帝，任命潘浚为少府，进封刘阳侯。后迁任太常。大破溪蛮。黄龙三年（231年）二月，孙权授予潘浚符节，命其与前往讨伐武陵蛮。出发之前，有间谍谣传潘浚派遣密使联络蒋琬，打算投奔蜀汉。武陵太守卫旌上表告诉孙权，孙权说：“承明不会做这种事。”并免除卫旌的职务。

虽然免除卫旌的太守之职，但陆逊知道，那只是孙权宽慰臣下的手段，暗地里，孙权仍有疑虑。

以孙权的秉性，他对任何臣子都不会百分百信任。

而这一点加上蒋琬表弟的身份，就是马谡自信能够打赢此战的关键。